至少有三分之一的成年人受到失眠的困扰。前期本号陆续介绍了多种治疗失眠的药物和保健品，比如褪黑素《失眠，都是褪黑素缺乏惹的祸？》、褪黑素受体激动剂《失眠了怎么办，褪黑素受体激动剂怎么样？》、唑吡坦（思诺思）《失眠，服用唑吡坦（思诺思）就可以了吗？》、曲唑酮《对付失眠的妙招？》以及米氮平《不是催眠药，胜于催眠药？》。这次接着说说另一类催眠药物——食欲素受体拮抗剂——中的一种新获批药物。

达利多雷生，英文名daridorexant，商品名Quviviq，来自于瑞士Idorsia公司。今年1月，美国FDA批准daridorexant可用于治疗成人失眠症患者入睡和/或睡眠维持障碍。

什么是食欲素系统？食欲素系统于1998年被首次描述。食欲素神经元在调节奖励途径中发挥重要作用。奖励性刺激，如食物会触发中脑边缘多巴胺投射释放多巴胺，并且该途径的过度活动会导致成瘾。食欲素增强了这个奖励网络中的信号。缺乏食欲素的小鼠吃得更少。

人体的唤醒和睡眠信号由大脑复杂的神经回路调节。这个调节过程中的一个关键组成成分是食欲素系统，它有助于促进清醒。大脑中有两种形式的食欲素神经肽——食欲素A和食欲素B——通过其受体OX1R和OX2R来促进清醒。这些神经肽和相对应的受体共同构成了食欲素系统，刺激目标神经元释放多巴胺、血清素、去甲肾上腺素等促进清醒的化学物质。正常情况下，食欲素水平白天上升，晚上下降。晚上食欲素系统过度活跃可导致失眠。

美国FDA批准用于治疗失眠的食欲素受体拮抗剂包括苏沃雷生（suvorexant，2014年）、lemborexant（2019年）和达利多雷生（daridorexant，2022年）。除此之外，瑞士Actelion在2007年报道了另一种食欲素受体拮抗剂almorexant因III期临床试验未公开的原因（可能是副作用或安全问题）而停止。Suvorexant治疗失眠剂量在10-40mg之间，但没有剂量效应关系。美国FDA专家组认为Suvorexant在高剂量下是不安全的（过度嗜睡等问题），推荐剂量限制在10-15mg，这与默克公司建议的剂量（30-40mg）不一致。卫材的lemborexant终末半衰期可达50小时，多达10%的失眠者服用后会出现次晨嗜睡，并随着剂量增加而增加。

达利多雷生（daridorexant）是一种双食欲素受体拮抗剂。其通过与两种食欲素受体竞争性结合，可逆地阻断食欲素的活性，从而可以降低过度活跃的清醒来促进睡眠。它能够被快速吸收和起效（服用后达到最大浓度的中位时间为0.8-1.0小时），并且约80%的达利多雷生经过一夜睡眠后被代谢（终末半衰期为5.9-8.8小时，与之前提到的曲唑酮半衰期相似；明显优于既往的食欲素受体拮抗剂），可以最大限度地减少日间残留效应。

在两项多中心3期临床试验中，达利多雷生在诱导睡眠和维持总睡眠时间上有显著改善。在不同年龄段、不同性别失眠患者中，睡前30分钟内服用25mg或50mg daridorexant均能够降低入睡后中途醒来时间，有效改善睡眠。

临床试验结果同时显示服用25mg或50mg daridorexant，受试者很少报告有白天嗜睡现象。停止服用daridorexant后没有发现反弹或戒断症状。受试者最常见的不良反应是头痛（6%-7%），部分患者会出现嗜睡或疲劳。与抗组胺药、抗感冒或过敏药物、镇静剂或其他安眠药同时服用时，daridorexant可能会增加这些药物对神经的抑制作用。

双食欲素拮抗剂的问题在于其似乎是通过影响快速眼动睡眠（REM）来增加总睡眠时间，对非快速眼动睡眠无影响。但OX2R选择性拮抗剂（强生seltorexant，半衰期2-3小时，处于III期临床试验；II期临床结果显示同时改善睡眠和抑郁症状）可调节NREM睡眠来增加总睡眠时间。

总体看来：

（1）达利多雷生（daridorexant）25mg和50mg于今年1月被美国FDA批准用于治疗失眠。50mg剂量下还能减少失眠日间症状。

（2）Daridorexant可以快速诱导睡眠并延长睡眠时间，副作用少，日间残留效应小。

（3）Daridorexant通过影响快速眼动睡眠（R(要求人心净化先要求人生美化是谁的名言？朱光潜，要求人心净化先要求人生美化是朱光潜的名言。朱光潜坚信情感比理智重要，要洗刷人心，并非几句道德家言所可了事，一定要从“怡情养性”做起，一定要用饱食暖衣、高官厚禄等等之外，别有较高尚、较纯洁的企求。)EM）来增加总睡眠时间，这点与非苯二氮卓类（比如之前提到的唑吡坦）形成了鲜明对比，后者睡眠完全由非快速眼动睡眠（NREM）驱动，而REM几乎完全被抑制。（后续将进一步介绍不同催眠药对睡眠结构的影响）