SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦肿瘤

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SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌

与SMARCB1相似，SWI/SNF染色质重塑复合体中位于19p13.2的催化亚基SMARCA4/BRG1已越来越多的被发现是多种不同年龄、多个部位来源、主要为高度侵袭性恶性肿瘤的主要遗传学驱动事件。除个别例外，SMARCA4缺陷型恶性肿瘤均为大细胞或横纹肌样未分化上皮样表现。该肿瘤在多个器官均有描述，如卵巢、子宫、胸部（纵隔和肺部）、消化道的不同部位，软组织中极为罕见。

自第一例SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌报告以来，文献中仅有不到22例的报道。这一高度侵袭性肿瘤占所有低分化/未分化鼻腔鼻窦癌的4%，占所有鼻腔鼻窦未分化癌的9%，占无IDH2突变鼻腔鼻窦未分化癌的20%。其主要发病部位和临床病理特征都类似于SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦癌，不过男性患者更为多见，且发病年龄中位数更低。SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌大部分都发生于鼻腔，部分病例可累及鼻腔鼻窦多个部位。由于其形态单一的大细胞、免疫组化常表达神经内分泌标记，因此首诊常被误判为大细胞或小细胞神经内分泌癌。

组织学方面，SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌为未分化，因此非常类似鼻腔鼻窦未分化癌。该肿瘤为成片的大而间变上皮样细胞，形成不规则、相互连续的巢状及小叶状或梁状，背景为散在至显著的反应性水肿或促纤维增生性间质。与SMARCB1缺陷型癌不同，SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌中并不常见基底样（蓝染）细胞的模式。此外，横纹肌样细胞也并不明显，主要由横纹肌样细胞构成的肿瘤罕见。高级别的细胞核特征、大量核分裂、显著凝固性坏死灶是该肿瘤的特征。

与鼻腔鼻窦未分化癌相似，SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌并无鳞状细胞特征或腺性特征。不过，罕见情况下可见局灶可见不明显的神经内分泌样特征或神经外胚层型假菊型团。与畸胎癌肉瘤不同，并无胚胎性（鳞状、腺样、呼吸道）上皮、间质成分、明确的神经上皮成分。

与该肿瘤的(主要社会关系怎么填？原则上来说，主要的社会关系成员指的是本人的旁系亲属，如岳父母、分居的兄弟姐妹、伯叔姑姨舅、甥侄等，还包括和本人关系较密切或本人受其影响较大的亲友、同学等。)未分化上皮性质相符，SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌仅表达低分子量CK，并无鳞状上皮标记（CK5、p63、p40）阳性。罕见情况下，CK7可为斑片状阳性。P16和NUT阴性。程度不等的表达一种或多种神经内分泌标记（一般为斑片状、弱阳性），如Syn（90%）、CD56（60%）、CgA（40%）。罕见情况下可有嗅神经样免疫表型特征，局限于肿瘤小叶的周边，提示少许流产型混合性神经上皮分化，符合其组织来源为嗅膜，表明该肿瘤可能与其他嗅神经来源恶性肿瘤（如嗅母细胞瘤、嗅上皮癌）具有某些共同之处。不过，特异性神经内分泌标记和calretinin弥漫阳性仅见于嗅母细胞瘤，在SMARCA4缺陷型癌中并不存在。肿瘤细胞均不表达SMARCA4是SMARCA4缺陷型癌的定义性特征。个别病例可能有SMARCA2的共缺失，但SMARCB1均有表达。

图4.SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌。（A）肿瘤呈不规则分叶状并有出血，在黏膜下生长；（B）高倍镜下，部分病例表现为大的未分化上皮样细胞和横纹肌样细胞；（C）显著坏死灶及挤压在一起的细胞，类似大细胞神经内分泌癌；（D）与图C同一例，可见从基底样表现的小细胞区（左）向较大的上皮样细胞区（右）的过渡；（E）该例不表达神经内分泌标记，有显著的器官样巢团，巢团周边有calretinin阳性（本图所示）和Syn阳性的细胞，提示部分嗅神经样分化；（F）SMARCA4肿瘤细胞完全不表达。

SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌为高度侵袭性，与发生于其他器官的鼻腔鼻窦外同一肿瘤类似。在侵袭性方面，该肿瘤仅次于致死性的NUT癌，2/3的患者会在1年内死亡。

SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌与多种无鳞状免疫表型的低分化/未分化鼻腔鼻窦癌可有显著重叠，具体如鼻腔鼻窦未分化癌、大细胞神经内分泌癌、p40阴性的NUT癌、CK5/p40阴性的SMARCB1缺陷型癌。因此该肿瘤诊断是，必须做SMARCB1、NUT和神经内分泌标记的免疫组化。尽管部分病例中有显著重叠，但存在明确的神经内分泌细胞特征并弥漫表达特异性神经内分泌标记则要诊断大细胞神经内分泌癌。

小活检标本中，如无法评估SMARCA4免疫组化，则与多表型鼻腔鼻窦癌的鉴别可能很困难，但后者均一表达涎腺型免疫表型可以解决这一问题，尤其SOX10均一阳性且有p16表达。Hyams分级4级的嗅母细胞瘤、最近提出的嗅上皮癌是另一类需要鉴别的问题：嗅神经母细胞样背景中存在明确的上皮分化，可以鉴别嗅上皮癌和高级别神经母细胞瘤、SMARCA4缺陷型癌。

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SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤

这是一种罕见的多表型（三个谱系）、高度侵袭性的部位特异性鼻腔鼻窦恶性肿瘤，目前的世界卫生组织分类中仍未纳入，但其分子特征与SWI/SNF缺陷型鼻腔鼻窦癌有分子特征方面的显著重叠，因此还是要了解。

畸胎癌肉瘤是指三相型生长：畸胎瘤样（多种类型的胚胎型上皮，神经外胚层分化，原始神经上皮）、癌样（恶性分化的上皮样成分，或CK阳性的低分化增生）、肉瘤样间质成分（主要为横纹肌母细胞成分，罕见为骨母或软骨母细胞成分），伴或不伴异源性间质成分。尽管该肿瘤最初描述和定义是“恶性畸胎瘤”、“生殖细胞来源”，但可能从未得到证实。对以往“恶性畸胎瘤”的研究进展已获得了更多分子方面肿瘤发生及组织学谱系的相关证据，目前认为这类高度异质性的侵袭性肿瘤实际上是“单基因病变”。因此甲状腺的“恶性畸胎瘤”可能已改为DICER相关体细胞性畸胎瘤性（母细胞性）恶性肿瘤。与此相同，本文原作者也发现SMARCA4双等位基因失活是大部分鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤的单一驱动性分子事件，68%的病例所有肿瘤细胞成分都有SMARCA4表达缺失，14%表现为异质性克隆缺陷。这些表明，畸胎癌肉瘤和SMARCA4缺陷型癌可能都属于同一病种。不过，SMARCA4缺陷型癌的组织学均一表现与畸胎癌肉瘤中的显著异质性相反，这说明它们可能是有相同分子致病机制的两种独立病种。鉴于越来越多的证据表明仅基因型并不能确切区分组织遗传学和生物学上具有相同基因缺陷的多种病变，因此这一观点也并不奇怪。此外，根据作者经验，畸胎癌肉瘤和SMARCA4缺陷型未分化癌样病灶之间存在过渡区域的情况极为罕见，因此并不足以解释SMARCA4缺陷型未分化癌中的均一形态表现。

图5.一例罕见的具有癌样区域的鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤：（A）原始小细胞神经上皮成分（左）突然过渡为大细胞实性癌样区域（右）；（B）高倍镜下，癌样区域非常类似SMARCA4缺陷型癌，但为少见的合体样生长，而不是后者的失黏附性生长；（C）神经上皮成分高倍，表现为散在胚胎型成熟鳞状上皮灶；（D）神经上皮性菊型团高倍镜，菊型团中有小簇细胞出芽，并混有间质；（E）免疫组化calretinin，与图4中一样，巢团周边阳性，提示部分嗅神经样分化；（F）SMARCA4表达缺失，神经上皮成分和间质成分均有缺失。本文来源：华夏病理网***公众号（ID：HPIN2006）